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JBC华人科学家解锁胰岛素

2018-12-07 05:05:09

JBC:华人科学家“解锁”胰岛素

生物通报道:密歇根理工大学华人生物学家Xiaoqing Tang发现miRNA能够促进小鼠的胰岛素正常合成,该研究有望终转化为治疗糖尿病的新药物,文章发表在Journal of Biological Chemistry杂志上。

美国糖尿病患者约有近两千六百万人,这种疾病还可能引发心脏病、肾功能衰竭和中风等更严重的健康问题。糖尿病发病一般有以下几个原因:胰腺无法合成足够的胰岛素,不能释放足够的胰岛素到血液中,或者细胞无法对激素产生正常应答。

miRNA可以与长RNA分子结合阻止其蛋白合成,miR-30d就是一种miRNA,而且小鼠和人的miR-30d是一样的。蛋白是生命的基石,但它们也能引发严重的疾病,例如形成阿尔茨海默症患者大脑中的蛋白斑块。

肿瘤坏死因子就是一种这样的蛋白,它不仅涉及细胞死亡还会触发合成另一种有害蛋白MAP4K4。在细胞处于不利条件下时,MAP4K4就会阻断胰岛素的合成。MAP4K4主要通过干涉一种重要蛋白MafA的合成来起作用,MafA是一种DNA结合蛋白,它是胰岛素合成通路中的关键一环。

Tang及其研究团队通过一系列实验发现,miR-30d能够下调由肿瘤坏死因子触发的MAP4K4合成,帮助胰腺生产更多的胰岛素。他们首先将对糖尿病小鼠与野生型小鼠进行比较,发现糖尿病小鼠细胞中的miR-30d要少的多。他们还发现,当细胞合成更多miR-30d时,有益蛋白MafA的量增加了一倍,而且胰岛素的合成也大大增加,这说明miR-30d的作用于与激活胰腺MafA表达有关。研究人员随后给这些miR-30d含量高的细胞添加肿瘤坏死因子。肿瘤坏死因子能够阻断普通细胞中的MafA合成,而这些“超级”细胞能够继续合成MafA,只是合成的量减少了一些。

“我们发现miR-30d能够通过激活MafA来增强细胞合成胰岛素的能力,”密歇根理工大学助理教授Tang说。“我们还发现,肿瘤坏死因子所触发的MAP4K4是miR-30d的直接作用目标。在我们的数据看来,miR-30d可能具有多重功能,不仅能增强胰岛素合成还可能保护细胞抵御肿瘤坏死因子的炎症效果。”

Tang构建了miR-30d合成量高的转基因小鼠,“我们将诱导小鼠患上糖尿病,期望在这些小鼠中看到糖尿病进程延缓,”她说,“如果这一情形得到证实,就将产生重大影响。”

该研究还处于早期阶段,不过已经显示出有趣的初步结果。研究人员发现,转基因小鼠比野生型小鼠体型更小也更瘦。而它们的血液中并没有多余的胰岛素。

“我们还不清楚为何这些转基因小鼠血液中的胰岛素含量不高,”Tang介绍道,“也许它意味着胰岛素能很快从血液进入细胞,或者还有其他生物通路在起作用。毕竟小鼠比细胞系要复杂得多。”

(生物通:叶予)

生物通推荐原文摘要:

MicroRNA-30d Induces Insulin Transcription Factor MafA and Insulin Production by Targeting Mitogen-activated Protein 4 Kinase 4 (MAP4K4) in Pancreatic β-Cells*

MicroRNAs (miRNAs) represent small noncoding RNAs that play a role in many diseases, including diabetes. miRNAs target genes important for pancreas development, β-cell proliferation, insulin secretion, and exocytosis. Previously, we documented that microRNA-30d (miR-30d), one of miRNAs up-regulated by glucose, induces insulin gene expression in pancreatic β-cells. Here, we found that the induction of insulin production by overexpression of miR-30d is associated with increased expression of MafA, a β-cell-specific transcription factor. Of interest, overexpression of miR-30d prevented the reduction in both MafA and insulin receptor substrate 2 (IRS2) with TNF-α exposure. Moreover, we identified that mitogen-activated protein 4 kinase 4 (MAP4K4), a TNF-α-activated kinase, is a direct target of miR-30d. Overexpression of miR-30d protected β-cells against TNF-α suppression on both insulin transcription and insulin secretion through the down-regulation of MAP4K4 by the miR-30d. A decrease of miR-30d expression was observed in the islets of diabetic db/db mice, in which MAP4K4 expression level was elevated. Our data support the notion that miR-30d plays multiple roles in activating insulin transcription and protecting β-cell functions from impaired by proinflammatory cytokines and underscore the concept that miR-30d may represent a novel pharmacological target for diabetes intervention.

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